Fluticasone furoato e Vilanterolo e sopravvivenza nella malattia polmonare ostruttiva cronica con rischio cardiovascolare aumentato

La malattia polmonare ostruttiva cronica ( BPCO ) spesso coesiste con la malattia cardiovascolare.
I trattamenti per la limitazione del flusso aereo potrebbero migliorare la sopravvivenza e gli esiti respiratori e cardiovascolari.

Lo studio SUMMIT ha valutato se il trattamento per via inalatoria con la combinazione di Fluticasone furoato, un corticosteroide, e Vilanterolo, un agonista beta a lunga durata d’azione, possa migliorare la sopravvivenza rispetto al placebo nei pazienti con BPCO moderata e rischio cardiovascolare intensificato.

Nello studio in doppio cieco randomizzato controllato effettuato in 1.368 Centri in 43 Paesi, i pazienti eleggibili erano di età compresa tra 40 e 80 anni e avevano un volume espiratorio forzato in 1 secondo ( FEV1 ) post-broncodilatatore tra il 50% e il 70% del valore previsto, un rapporto tra FEV1 post-broncodilatatore e capacità vitale forzata ( FVC ) di 0.70 o meno, una storia di fumo di almeno 10 anni-pacchetto, e un punteggio di 2 o superiore alla scala di dispnea modificata Medical Research Council.

I pazienti dovevano avere una storia di malattia cardiovascolare, o essere ad aumentato rischio.

I pazienti arruolati sono stati randomizzati a ricevere placebo una volta al giorno per via inalatoria, Fluticasone furoato ( 100 mcg ), Vilanterolo ( 25 mcg ), o la combinazione di Fluticasone furoato ( 100 mcg ) e Vilanterolo ( 25 mcg ).

L’esito primario era la mortalità per tutte le cause, e gli esiti secondari erano il tasso di declino nel volume espiratorio forzato in 1 s ( FEV1 ) durante il trattamento e un composito di eventi cardiovascolari.

Le analisi di sicurezza sono state eseguite sulla popolazione di sicurezza ( tutti i pazienti che hanno preso almeno una dose del farmaco in studio ) e le analisi di efficacia sono state eseguite sulla popolazione intention-to-treat ( popolazione di sicurezza meno i Centri esclusi per violazioni delle buone norme di pratica clinica ).

Tra il 2011 e il 2014, sono stati sottoposti a screening 23.835 pazienti, di cui 16.590 sono stati randomizzati.
16.485 pazienti sono stati inclusi nella popolazione di efficacia intention-to-treat; 4.111 nel gruppo placebo, 4.135 nel gruppo Fluticasone furoato, 4.118 nel gruppo Vilanterolo, e 4.121 nel gruppo di combinazione.

Rispetto al placebo, la mortalità per tutte le cause non è stata influenzata dalla terapia di combinazione ( hazard ratio, HR=0.88; 12% riduzione relativa; P=0.137 ) o dai componenti ( Fluticasone furoato, HR=0.91, P=0.284; Vilanterolo, HR=0.96, P=0.655 ); di conseguenza gli esiti secondari dovrebbero essere interpretati con cautela.

La velocità di declino di FEV1 è stata ridotta dalla terapia di combinazione ( 38 ml per anno vs 46 ml per anno per il placebo, differenza 8 ml per anno ) con risultati simili per Fluticasone furoato ( differenza 8 ml per anno ), ma non per Vilanterolo ( differenza -2 ml per anno ).

La terapia di combinazione non ha avuto alcun effetto sugli eventi cardiovascolari compositi ( HR=0.93 ) con risultati simili per Fluticasone furoato ( HR=0.90 ) e Vilanterolo ( HR=0.99 ).

Tutti i trattamenti hanno ridotto il tasso di esacerbazione moderata e grave.

Non sono stati notati nei gruppi di trattamento eccesso di rischio di polmonite ( 5% nel gruppo placebo, 6% nel gruppo combinazione, 5% nel gruppo Fluticasone furoato, e 4% nel gruppo Vilanterolo ) o di eventi avversi cardiaci ( 17% nel gruppo placebo, 18% nel gruppo di combinazione, 17% nel gruppo Fluticasone furoato, e 17% nel gruppo Vilanterolo ).

Nei pazienti con BPCO moderata e rischio cardiovascolare aumentato, il trattamento con Fluticasone furoato e Vilanterolo non ha influenzato la mortalità o gli esiti cardiovascolari, ha ridotto le esacerbazioni, ed è stato ben tollerato.
Fluticasone furoato, da solo o in combinazione con Vilanterolo, sembra ridurre il declino di FEV1. ( Xagena2016 )

 

BPCO: benefici della combinazione Tiotropio e Olodaterolo Respimat fin dalle fasi iniziali della terapia di mantenimento

Sono stati presentati i nuovi dati di analisi degli studi di fase III TONADO 1 e 2. E’ emerso che la combinazione Tiotropio e Olodaterolo, somministrati mediante l’inalatore Respimat, ha migliorato la funzionalità respiratoria dei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva ( BPCO ) fin dall’inizio della terapia di mantenimento, con massimi benefici nelle fasi iniziali della malattia.
Questi risultati sono stati presentati al Congresso dell’American Thoracic Society ( ATS ) 2015 a Denver.

I dati presentati hanno indicato che:

• Tiotropio / Olodaterolo Respimat ha migliorato più del doppio la funzionalità respiratoria rispetto a Tiotropio Respimat in pazienti che, al basale, non avevano mai assunto terapie broncodilatatrici di mantenimento ( 148 ml contro 72 ml );

Tiotropio / Olodaterolo Respimat ha migliorato in maniera significativa la funzionalità respiratoria rispetto a Tiotropio Respimat in ogni livello di gravità della BPCO con i massimi benefici riscontrati in pazienti con malattia bronco-ostruttiva nelle fasi iniziali;

• Tiotropio / Olodaterolo Respimat ha dimostrato un profilo di sicurezza comparabile alla monoterapia con Tiotropio Respimat od Olodaterolo Respimat.

Nella BPCO, il peggioramento della funzionalità respiratoria causa dispnea, innescando una spirale di progressiva riduzione delle attività fisiche, di peggioramento dei sintomi e ulteriore compromissione della capacità di compiere le attività quotidiane.

I nuovi dati indicano che la combinazione Tiotropio e Olodaterolo Respimat può migliorare la funzionalità respiratoria fin dal momento della diagnosi della patologia, quando i pazienti iniziano per prima volta la terapia di mantenimento.

Tiotropio / Olodaterolo viene somministrato con Respimat, il dispositivo inalatore privo di gas propellente. E’ l’unico inalatore che eroga il principio attivo con una fine nebulizzazione, che permette al farmaco di depositarsi più profondamente nei polmoni, inspirando naturalmente.

Un’ulteriore nuova analisi degli studi TONADO ha evidenziato che quasi il 40% dei pazienti con BPCO di stadio meno avanzato ( A/B GOLD ), all’inizio di questi studi clinici, stavano assumendo corticosteroidi per via inalatoria (ICS).
Questi dati sono in linea con segnalazioni precedenti di uso eccessivo di terapie a base di corticosteroidi per via inalatoria in fase precoce, nella gestione della BPCO.
Le linee guida GOLD raccomandano l’uso di corticosteroidi per via inalatoria esclusivamente in pazienti con una più grave compromissione della funzionalità respiratoria e ad alto rischio di riacutizzazioni ( C/D GOLD ).

Indipendentemente dall’uso di corticosteroidi per via inalatoria all’inizio degli studi, i dati hanno mostrato che la combinazione Tiotropio più Olodaterolo Respimat è in grado di migliorare in modo significativo la funzionalità respiratoria rispetto al solo Tiotropio Respimat ( miglioramento di 133 ml in pazienti che usavano corticosteroidi per via inalatoria ( p inferiore a 0.001 versus Tiotropio 5 mcg ) contro 149 ml in pazienti che non usavano corticosteroidi per via inalatoria ( p inferiore a 0.001 versus Tiotropio 5 mcg ). ( Xagena2015 )

ADAPT-DES: gli antiacidi della classe degli inibitori della pompa protonica aumentano l’alta reattività piastrinica nei pazienti sottoposti a PCI con stenting

La somministrazione concomitante di inibitori della pompa protonica ( PPI ) e della doppia terapia antiaggregante produce un aumento dei tassi di alta reattività piastrinica nei pazienti sottoposti a procedura PCI ( intervento coronarico percutaneo ) con stent a rilascio di farmaco, secondo i risultati del Registro ADEPT-DES.

Sono stati valutati i dati di 8.582 pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo presso 11 Centri negli Stati Uniti e in Germania.
La coorte comprendeva 2.697 pazienti che stavano assumendo antiacidi della classe degli inibitori della pompa protonica al momento dell’intervento, e 2.162 che avevano ricevuto una prescrizione di un inibitore della pompa protonica al momento della dimissione dall’ospedale.
Tutti i pazienti sono stati trattati con terapia antipiastrinica.

E’ stato utilizzato il test VerifyNow P2Y12 per valutare la reattività piastrinica durante trattamento dopo una dose di carico di Clopidogrel ( Plavix ) e impianto di successo di uno stent a rilascio di farmaco, con un follow-up di 2 anni.

L’endpoint primario era la trombosi dello stent definita o probabile, con altri endpoint valutati tra cui la mortalità per tutte le cause, infarto miocardico e sanguinamento clinicamente rilevante.

I pazienti avevano alta reattività piastrinica, definita come più di 208 unità di reazione P2Y12, nel 48.5% dei casi nel gruppo inibitori della pompa protonica e nel 40.8% tra coloro che non avevano assunto questi antiacidi ( p inferiore a 0.0001 ).

I risultati delle analisi aggiustate hanno indicato l’esistenza di una associazione indipendente tra uso di inibitori della pompa protonica ed elevata reattività piastrinica ( odds ratio, OR=1.38; IC 95%, 1.25-1.52 ).

Nessuna associazione significativa è stata riscontrata tra uso di inibitori della pompa protonica e aumentato rischio di trombosi dello stent, sia in ospedale sia nei 2 anni post-dimissione.

I risultati dell’analisi multivariata con abbinamento per propensione a 2 anni di follow-up hanno indicato una associazione indipendente tra uso di inibitori della pompa protonica e aumentato rischio di MACE ( eventi avversi miocardici gravi ), definiti come morte cardiaca, infarto miocardico o rivascolarizzazione della lesione target guidata dalla ischemia ( hazard ratio, HR=1.21; IC 95%, 1.04-1.42 ).

E’ stata anche osservata una associazione borderline significativa tra uso di inibitori della pompa protonica e la rivascolarizzazione del vaso target clinicamente guidata ( HR=1.27; IC 95%, 1.09-1.49 ), assieme a una forte tendenza verso un aumento del rischio di mortalità nel gruppo inibitori della pompa protonica ( HR=1.28; 95% CI, 1-1.63 ).

Tuttavia, il sanguinamento clinicamente rilevante a 2 anni, al di fuori dal contesto ospedaliero non è aumentato nel gruppo inibitori della pompa protonica ( HR=1.03; IC 95%, 0.84-1.26 ).

Nei pazienti trattati con Acido Acetilsalicilico ( Aspirina ) e Clopidogrel dopo impianto di successo di stent medicato nel Registro ADAPT-DES, la somministrazione concomitante di un inibitore della pompa protonica è risultata associata ad alta reattività piastrinica e a un aumento del tasso di gravi eventi avversi cardiaci durante i 2 anni di follow-up. ( Xagena2015 )

Effetto della Metformina pretrattamento sul danno miocardico durante l’intervento di bypass coronarico nei pazienti senza diabete mellito

Durante il bypass coronarico ( CABG ), l’ischemia e la riperfusione danneggiano il tessuto miocardico, e l’aumento postoperatorio della concentrazione plasmatica di troponina è associato a un esito peggiore.
Si è determinato se il pretrattamento con la Metformina limiti il danno a livello cardiaco, valutato dalle concentrazioni di troponina, durante l’intervento di bypass coronarico nei pazienti senza diabete.

Uno studio monocentrico controllato con placebo in doppio cieco, MetCAB, è stato effettuato in un ospedale accademico di Nimega (Paesi Bassi) in pazienti adulti senza diabete sottoposti a una procedura elettiva CABG a cuore fermo ( on-pump ).
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a Metformina cloridrato ( 500 mg 3 volte al giorno ) oppure placebo ( 3 volte al giorno ) per 3 giorni prima dell’intervento chirurgico.
L’ultima dose è stata somministrata circa 3 ore prima dell’intervento chirurgico.
Pazienti e ricercatori non conoscevano l’assegnazione del trattamento.

L’endpoint primario era la concentrazione plasmatica di troponina I ad alta sensibilità a 6, 12 e 24 ore dall’intervento chirurgico post-riperfusione.
Gli endpoint secondari comprendevano la presenza di aritmie clinicamente rilevanti entro 24 ore dalla riperfusione, la necessità di un supporto inotropo, il tempo alla detubazione, la durata del ricovero nel reparto di terapia intensiva e l’uso post-operatorio di Insulina.

Tra il 2011 e il 2013, sono stati casualmente assegnati 111 pazienti al trattamento ( 57 a Metformina e 54 a placebo ).
5 pazienti sono usciti dal gruppo Metformina e 6 dal gruppo placebo.
52 pazienti nel gruppo Metformina e 48 pazienti nel gruppo placebo sono stati inclusi nell’analisi.

Gestational Diabetes Mellitus: Diagnosis, Treatment and Risk of Diabetes After Pregnancy

La media geometrica di troponina I ad alta sensibilità è aumentata da 0 mcg/l a 3.67 mcg/l con Metformina e a 3.32 mcg/l con placebo 6 ore dopo la riperfusione; 2.84 mcg/l e 2.45 mcg/l, rispettivamente, a 12 ore; e 1.77 mcg/l e 1.60 mcg/l a 24 ore.

Le concentrazioni non hanno mostrato differenze significative tra i due gruppi ( differenza 12.3% per tutte le visite, P=0.35 ).

Il verificarsi di aritmie non è risultato differente tra i due gruppi ( 3 di 52 pazienti che hanno ricevuto Metformina, 5.8%, vs 3 dei 48 pazienti che hanno ricevuto placebo, 6.3%; P=1.00 ).

Non c’è stata differenza tra i gruppi nella necessità di supporto inotropo, tempo di detubazione, la durata del ricovero nel reparto di terapia intensiva, o uso post-operatorio di insulina.

Nessun paziente è deceduto entro 30 giorni dall’intervento chirurgico.
Il verificarsi di disturbi gastrointestinali ( soprattutto diarrea ) è stato significativamente più alto con Metformina rispetto a placebo ( 11 su 52, 21.2%, vs 2 su 48 pazienti, 4.2%; P=0.01 ).

Il pretrattamento con Metformina a breve termine, anche se sicuro, non sembra essere una strategia efficace per ridurre il danno miocardico periprocedurale nei pazienti senza diabete sottoposti a bypass aorto-coronarico. ( Xagena2015 )

Associazione sesso-specifica di gravità della apnea del sonno con danno miocardico subclinico, ipertrofia ventricolare e rischio di insufficienza cardiaca

I fattori di rischio per l’apnea ostruttiva del sonno ( OSA ) e lo sviluppo di successive complicanze cardiovascolari differiscono per sesso.
Si è ipotizzato che il rapporto tra apnea ostruttiva del sonno e troponina T ad alta sensibilità ( hs-TNT ), struttura cardiaca, e esiti cardiovascolari siano diversi in base al sesso.

Sono stati inclusi 752 uomini e 893 donne liberi da malattia cardiovascolare che partecipavano agli studi Atherosclerosis Risk in the Communities and Sleep Heart Health.
Tutti i partecipanti ( età media 62.5 anni ) sono stati sottoposti a polisonnografia e a misurazione di hs-TnT.

I soggetti sono stati seguiti per 13.6 anni per malattia coronarica incidente, insufficienza cardiaca, e mortalità cardiovascolare e mortalità per qualsiasi causa.
I soggetti superstiti sono stati sottoposti a ecocardiografia dopo 15.2 anni.

L’apnea ostruttiva del sonno è stata associata in modo indipendente a hs-TnT tra le donne ( P=0.03 ), ma non negli uomini ( P= 0.94 ).

Allo stesso modo, l’apnea ostruttiva del sonno è stata associata a insufficienza cardiaca incidente o morte nelle donne ( P=0.01 ), ma non negli uomini ( P=0.10 ).
Questa associazione non è risultata più significativa dopo aggiustamento per hs-TnT ( P=0.09 ).

Tra i partecipanti sopravvissuti senza un evento cardiovascolare incidente, l’apnea ostruttiva del sonno valutata nella mezza età era indipendentemente associata a un più elevato indice di massa ventricolare sinistra solo tra le donne ( P=0.001 ).

In conclusione, esistono differenze sesso-specifiche nel rapporto tra apnea ostruttiva del sonno e malattie cardiovascolari.
L’apnea ostruttiva del sonno, valutata nella mezza età, è associata in modo indipendente a più alti livelli di hs-TnT misurati in concomitanza tra le donne, ma non negli uomini, nei quali altre comorbidità associate con l’apnea ostruttiva del sonno possono svolgere un ruolo più importante.
Durante 13 anni di follow-up, l’apnea ostruttiva del sonno è stata associata a scompenso cardiaco incidente o a mortalità solo tra le donne; tra coloro che non hanno presentato un evento incidente, è stata associata in modo indipendente all’ipertrofia ventricolare sinistra solo nelle donne. ( Xagena2015 )